Štúdia ukazuje, prečo GLP-1 lieky nezaberajú rovnako

Lieky zo skupiny GLP-1 a príbuzné terapie patria medzi najdiskutovanejšie liečby obezity, no u pacientov neprinášajú rovnaký výsledok. Nová genetická analýza publikovaná v časopise Nature naznačuje, že časť rozdielov v chudnutí aj vedľajších účinkoch môže súvisieť s variantmi v génoch GLP1R a GIPR. Vedci však zároveň upozorňujú, že genetika zatiaľ nedokáže spoľahlivo povedať, komu liečba zaberie najlepšie.

GLP-1 lieky napodobňujú alebo zosilňujú účinok hormónov, ktoré sa podieľajú na regulácii hladu, sýtosti a hladiny cukru v krvi. V praxi sa používajú najmä pri diabete 2. typu a pri liečbe obezity, pričom medzi známe účinné látky patria semaglutid alebo liraglutid. Tirzepatid pôsobí príbuzným spôsobom, keďže cieli nielen receptor GLP-1, ale aj receptor GIP.

Pre pacientov je podstatné, že rovnaký liek nemusí znamenať rovnaký výsledok. Nature Medicine v analytickom texte zhrnulo, že aj pri preukázanej účinnosti týchto liekov existuje výrazná medziľudská variabilita v miere úbytku hmotnosti aj v závažnosti vedľajších účinkov. Niektorí pacienti schudnú výrazne, iní menej a časť ľudí liečbu horšie znáša pre nevoľnosť, vracanie alebo iné gastrointestinálne ťažkosti.

Nová štúdia v časopise Nature analyzovala 27 885 ľudí po terapii agonistami GLP-1, aby hľadala genetické príčiny rozdielnej odpovede na liečbu. Podľa práce s názvom Genetic predictors of GLP1 receptor agonist weight loss and side effects sa výskumníci zamerali najmä na gény pre receptory, na ktoré tieto lieky pôsobia. Prvou autorkou štúdie je Qiaojuan Jane Su, výskumníčka zapojená do analýzy genetických prediktorov odpovede na GLP-1 terapiu, a korešpondujúcim autorom je Adam Auton, viceprezident pre humánnu genetiku v 23andMe Research Institute.

Najvýraznejší signál sa týkal génu GLP1R, ktorý kóduje receptor pre GLP-1. Štúdia uvádza, že missense variant v tomto géne bol spojený s vyššou účinnosťou liečby, približne o ďalších 0,76 kilogramu úbytku hmotnosti na každú kópiu efektového alelu. Ide o štatistický priemer v skúmanom súbore, nie o predpoveď, že konkrétny pacient schudne presne o takúto hodnotu viac.

Tá istá práca našla aj súvislosti medzi variantmi v GLP1R a GIPR a rizikom nevoľnosti alebo vracania. Pri géne GIPR sa asociácia podľa autorov obmedzila na ľudí užívajúcich tirzepatid, teda liek, ktorý cieli aj GIP receptor. To podporuje biologicky logickú predstavu, že rozdiely v génoch pre cieľové receptory môžu ovplyvňovať nielen účinnosť, ale aj znášanlivosť terapie.

Dôležitý je však rozsah tohto vplyvu. Ruth J. F. Loos, genetička obezity a autorka komentára v časopise Nature Genetics, upozornila v texte Genetic factors influence GLP1 receptor agonist response, že model s genetickými aj negenetickými prediktormi ukázal menší efekt genetických prediktorov než negenetických faktorov. Inými slovami, gény môžu pridať časť vysvetlenia, ale neprebíjajú všetko ostatné.

Medzi negenetické faktory patria vek, pohlavie, východisková hmotnosť alebo BMI, typ lieku, dávka a dĺžka liečby. Význam má aj to, či pacient liek užíva podľa odporúčania, ako sa mení jeho strava, pohyb, spánok a liečba pridružených ochorení. Pri obezite tak nejde len o reakciu organizmu na jednu molekulu, ale o dlhodobú liečbu chronického ochorenia.

Pre bežného čitateľa z toho nevyplýva, že by si mal pred liečbou hľadať komerčný genetický test a podľa výsledku si vyberať liek. Dostupné zdroje hovoria o výskumnom posune smerom k personalizovanej medicíne, nie o hotovom nástroji pre každodennú ambulanciu. Aj Nature Medicine upozorňuje, že poznanie genetických rozdielov môže pomôcť pri budúcom výbere liečby, no dnešná medicína zatiaľ nevie spoľahlivo predpovedať úspech u každého jednotlivca.

Opatrnosť je potrebná aj preto, že časť dát pochádza z prostredia genetických databáz a samonahlasovaných údajov. Výsledky z veľkého súboru môžu byť vedecky cenné, no ich prenos do bežnej klinickej populácie si vyžaduje ďalšie overovanie. Otvorenou otázkou zostáva aj to, či rovnaké genetické signály platia rovnako pre semaglutid, liraglutid a tirzepatid, alebo sa budú medzi jednotlivými liekmi líšiť.

Slovenský kontext je praktický. Podľa profilu zdravia krajiny od OECD a Európskej komisie bolo v roku 2022 na Slovensku obéznych 17 percent dospelých, čo bolo nad priemerom Európskej únie na úrovni 15 percent. Obezita preto nie je okrajová téma, ale zdravotný problém s dosahom na cukrovku, srdcovo-cievne ochorenia, pracovnú schopnosť aj výdavky zdravotníctva.

Zároveň platí, že GLP-1 lieky nie sú univerzálnou náhradou režimu. Lekár pri ich predpisovaní posudzuje zdravotný stav, riziká, možné kontraindikácie, predchádzajúcu liečbu a cieľ terapie. Pacient by sa mal pýtať najmä na očakávaný prínos, možné vedľajšie účinky, dĺžku liečby, postup pri prerušení a na to, aké zmeny v strave a pohybe majú liečbu sprevádzať.

Internetové skúsenosti iných ľudí preto môžu byť zavádzajúce. Ak niekto schudol rýchlo alebo mal výraznú nevoľnosť, neznamená to, že rovnaký priebeh čaká ďalšieho pacienta. Nové genetické štúdie vysvetľujú, prečo sa odpoveď môže líšiť, ale zatiaľ nemenia základné pravidlo: liečbu obezity má viesť lekár a výsledok treba hodnotiť podľa konkrétneho zdravotného stavu, nie podľa reklamy alebo diskusného fóra.

Ďalším krokom výskumu bude overiť, či genetické poznatky dokážu lekárom reálne pomôcť pri výbere lieku, dávkovania alebo pri odhade rizika vedľajších účinkov. Kým sa to potvrdí v klinickej praxi, najväčším rizikom zostáva, že sa z vedeckého posunu urobí skratka o zázračnej injekcii alebo o teste, ktorý vie dopredu s istotou určiť výsledok liečby.